根据既往报告和经验，45岁以上女性的自然妊娠就已经属于罕见了，这与高龄和卵巢储备功能下降以及非整倍体风险增加有关。 各国指南均建议44岁以上女性，可以考虑接受供卵，以获得更高怀孕效率和更低成本。 另外，45岁以上女性在怀孕期间遭遇妊娠高血压、妊娠期糖尿病、子痫前期和子痫等风险也会增加。 从文献得知，从1990年到2017年，女性和男性的年龄标准化不孕症患病率分别以每年0.37%和0.29%的速度增长。 所以，放眼未来，辅助生殖治疗的不孕夫妇年龄将持续增长，研究者希望通过这个特殊病例激励高龄女性勇于尝试，同时也希望通过这个案例为试管同行提供经验参考。 01试管活产48岁患者基本情况 这位患者来自于我国的台湾省，在2019年47岁首次去医院寻求不孕症的治疗，她之前的孕产史为孕3产3，没有经历过流产，两次自然分娩和一次因产程延长进行的剖宫产。 患者于2018年再婚，渴望再次生育，于2019年开始治疗。患者没有重大系统性疾病史，月经周期规律，间隔28天，经期持续4-5天。 患者在当地初诊，查AMH水平为0.24ng/mL，由于高龄及卵巢储备功能严重下降，医生建议试管婴儿治疗。 02患者在初诊医院治疗经历 患者于2019年3月采用促性腺激素释放激素拮抗剂方案进行卵巢刺激，并行取卵手术，但未获卵。 2019年3月26日和2019年5月4日再次安排取卵，两次各获2枚卵子，配成胚胎，胚胎发育不良，最终退化。 于是，2019年5月患者转诊到台湾彰化基督教医院生殖医学中心。 03患者在本中心第一次治疗过程 由于就诊时患者年龄已经超过47岁，属于极高龄，医生建议卵子库供卵，但是患者强烈要求尝试使用自己的卵子。 经阴道超声检查显示子宫及卵巢形态正常，但窦卵泡计数减少。 实验室数据显示： 促卵泡激素（FSH）15.86 mIU/mL； 黄体生成素（LH）6.44 mIU/mL； 催乳素4.84 ng/mL； 雌二醇（E2）<20 pg/mL； 促甲状腺激素（TSH）0.702 μIU/mL。 医生安排果纳芬250IU，培卵素复方制剂（促卵泡素α150IU+黄体生成素α75IU）1安瓿，每天一次，共7天。 从月经第三天到第十天加用生长激素（赛增）9IU，每天一次。 自月经第七天至第十天加用拮抗剂思则凯0.25mg每天。 月经第十二天进行取卵手术，成功获得一枚卵子，但是胚胎没有发育。 04患者在本中心第二次治疗过程 2019年6月，患者采用孕激素预处理方案进行另一周期促排卵治疗，给予普维拉牌醋酸甲羟孕酮5mg/片，每天两次，另外FSH200IU，共6天。 另外，从月经第三天到第六天每天加用生长激素9IU，另外，月经第八天到第十天加用培卵素复方制剂（促卵泡素α150IU+黄体生成素α75IU）1安瓿。 第十一天复查显示卵巢反应不佳，优势卵泡直径0.8cm，雌二醇34pg/mL暂停卵巢刺激7天。 第十八天复查雌二醇水平为56pg/mL，再次给予普维拉牌醋酸甲羟孕酮5mg/片，每天两次，并自第18天至第23日给予果纳芬250 IU + 尿促性素（HMG）2安瓿每天一次。 第25天安排取卵术，获卵1枚，培养3天后形成8I级胚胎。 然后采用激素替代周期准备内膜，第十三天内膜厚度为1.22cm，孕酮为0.15ng/mL，给予绒促性素5000IU作为“扳机”。 自第15至19天给予微粒化天然黄体酮凝胶（雪诺同）每天一次。自第16至19天睡前阴道置入枸橼酸西地那非片（万艾可）半片。 随后，患者于第19天在腹部超声引导下，对其“唯一”胚胎进行了冷冻胚胎解冻移植。 其胚胎提前一日（第18天）解冻，至移植日(ET day)已发育为10III级胚胎。 黄体支持方案：给予普罗兰®hcg 2500IU每3日一次，共3次（总7500IU），以及雪诺同®每日两次，持续14天。 移植后(ET)也给予倍美力雌激素每日三次至验孕日，持续14天。 胚胎移植后14天确认妊娠，血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）为453.6 mIU/mL。 妊娠6周时经阴道超声检查确认临床妊娠。 此后给予倍美力雌二醇2片，每日两次、雪诺同每日一次（1支），及地屈孕酮片（达芙通）1片 ，每日三次，进行黄体支持，持续至妊娠8周。 妊娠约13周时进行了无创产前基因检测，结果显示胎儿染色体非整倍体风险为低风险。 妊娠约23周时安排了大排畸筛查，未发现胎儿结构异常。 妊娠约28周时行口服葡萄糖耐量试验，结果未见异常。 妊娠晚期，患者血压轻度升高至135/102 mm Hg，但未发展为子痫前期。 患者于妊娠36周零5天时在当地诊所分娩一男婴，体重3330克。 截至本文撰写时（2020年12月），婴儿存活。 05这个患者带给我们哪些启示 这个案例可能是第二例关于亚裔女性，且AMH水平极低（0.24ng/mL），最终通过自体胚胎成功分娩活婴的病例报告。 先前报道的三例类似病例包括： 一名意大利45岁不孕女性，于2006年接受克罗米芬150mg/天，连用5天治疗； 一名46岁美国女性，于2014年接受来曲唑和促卵泡激素（FSH）治疗； 以及一名48岁印度女性，于2014年接受亮丙瑞林、FSH和HMG治疗。 本文病例最具挑战性的地方不仅在于患者高龄47岁，更在于其极低的AMH水平，医生鉴于此采用了拮抗剂方案，并辅以生长激素治疗策略。 尽管生长激素使用的共识尚未完全确立，但2020年6月发表于《Fertility and Sterility》杂志的一项系统性荟萃分析综述发现，生长激素可能提高低反应患者的临床妊娠率。 根据既往研究，在45岁以上女性中，使用自体卵母细胞进行试管的活产率为0% ~ 2.9%，46岁以上女性使用自体卵母细胞的活产率为0.5%。 因此，进行辅助生殖技术（ART）的年龄上限一直是一个持续讨论的话题。 美国生殖医学学会（ASRM）指出，在42岁以上的女性中，使用自体卵母细胞启动周期后的活产率为3.2%。 然而，在更高年龄段，某些年份的数据尚不完全。 欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）报告了15至45岁女性的活产率数据，但未纳入45岁以上女性的数据。 规模最大的单中心IVF报告显示，使用自体卵母细胞进行IVF，在45岁女性（679个启动周期）和46岁女性（198个启动周期）中的每启动周期活产率分别为2.9%和0.5%。 对于47岁以上的女性，则未观察到活产。 因此，一些临床医生将45岁作为使用自体卵母细胞的临床采用标准年龄上限。 另外，由于40岁以上女性卵子非整倍体率较高，要实现成功妊娠至少需要获取约4枚成熟卵子，因此，必须与每对夫妇充分讨论接受ART治疗的成本以及成功的可能性。 但是这个案例让我们看到了另一种可能性，这可以激励那些有强烈意愿使用自己卵子的其他高龄不孕女性勇于尝试。 此外，为了最大限度确保移植成功，移植期间还用了四天万艾可，这些都是我们可以借鉴的。 除此以外，圈姐认为她的成功孕激素支持也很关键，除了雪诺酮，她每三天一次的hcg总共使用了三次，对促进母胎免疫耐受非常关键。 总之，超高龄AMH极低想要怀孕也并非绝无可能，只要方法得当，也是有可能圆梦的，关键是要有自己的坚持。 但是这种坚持也并非盲目的，我们要取得医生的支持和理解，并愿意竭尽全力采取必要的措施，在科学指导之下，而不是一味蛮干。 总之，这个案例刷新了在超高龄AMH极低情况下，使用自卵试管，成功活产的案例，也给后来的超高龄备孕姐妹提供了一个借鉴案例。

没错，奶茶现在早已超越饮品范畴，进化成现代生活的“液态社交”——甜在舌尖，爽在朋友圈。 你是不是也很喜欢喝奶茶，备孕的你很可能听过喝奶茶不好，容易发胖，对精子卵子质量造成影响，这我们之前也科普过快放下这个你每天都想喝的东西，小心会让你不孕、流产！ 最近，奶茶又出事了，美国学者在全球顶刊《Nature》上发文，证实人类生命早期高果糖摄入会干扰大脑神经发育过程，对子代智力和情绪发育造成不可逆的影响。 估计看到这里的姐妹有点不理解，果糖不是水果的主要成分吗？为什么现在说它会影响胎儿智力？是不是不能吃水果了？这就需要先从果糖开始讲起。 01奶茶果糖VS水果果糖 奶茶包括各种甜味饮料加工食品中的果糖，绝大多数来源于添加糖，主要是高果糖玉米糖浆或果葡萄糖浆，是玉米淀粉经过工业化加工制作而成。 为了增加甜度，也可能使用蔗糖，蔗糖在体内会迅速分解成葡萄糖和果糖。 水果中的果糖是天然存在的，是植物自身产生的糖分，包裹在水果的细胞内。 吃完整水果的时候，我们需要咀嚼破坏细胞壁，其中的糖分才会随着细胞内容物一起释放出来，这个过程受到膳食纤维的缓冲。 奶茶或饮料中的果糖是游离糖，以液态形式溶解在饮料中，身体可以迅速吸收它。 水果中的果糖包裹丰富的膳食纤维，能显著减缓糖分的消化吸收速率，避免血糖和胰岛素水平急剧飙升，增加饱腹感，防止过量摄入。 奶茶或饮料中通常含有大量添加糖，远超一个水果的含糖量，几乎没有或很少膳食纤维，容易短时间大量摄入，饱腹感很低，很容易喝下远超身体实际需求的糖分。 比如一杯500ml含糖奶茶的糖分可能超过40-60克，接近甚至超过世卫组织建议的每日游离糖摄入上限25-50克。 水果富含膳食纤维和水以及天然的比例结构，很难一次吃到过量，一个中等大小苹果大约含糖15-20克，这其中还包括葡萄糖和蔗糖，不完全是果糖。 水果中除果糖外还含有丰富的维生素C、部分B族维生素、维生素A前体、矿物质、多种植物抗氧化剂，整体是促进健康的，益处远远大于其中果糖本身带来的潜在代谢负担。 奶茶等含糖饮料中的果糖属于游离糖，可以快速大量被吸收，显著增加肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝的风险，长期过量是致病性因素。 总之，虽然奶茶里的果糖和水果里的果糖在化学上是同一种分子，但因为她们的来源，存在的形式，摄入方式和伴随的营养物质完全不同，导致对健康的最终影响截然相反。 所以最终的关键在于“果糖”的载体和摄入方式，而不是果糖分子本身。 天然食物中的糖分通常伴随着营养，而添加糖则几乎没有营养，更容易被过度食用。 所以，文献中的果糖主要指的是大量存在于奶茶等含糖饮料或加工食品中的游离果糖，并非水果中天然存在的果糖成分。 02研究者想要搞清楚的问题 奶茶影响健康这几乎已经是共识，但是最新研究发现，如果准妈妈在怀孕的时候喝奶茶，可能会影响胎儿大脑发育，导致胎儿智力出问题或情绪障碍。 这就是说果糖不光在代谢上搞破坏，可能在大脑里也能被处理，研究者想知道果糖在大脑里搞了什么鬼！ 大脑在发育期就像在盖大楼，会大量产生新的脑细胞和突触，但是“盖房子”就会有“废料”，那些没用上、多余的脑细胞和突触就会被安排“自杀”（自噬）。 死掉的废料必须及时清理，否则会影响施工，这个清理工就是大脑里常驻的一种特殊免疫细胞，叫小胶质细胞（大脑清道夫）。 这篇研究就是想搞清楚，胎儿在妈妈肚子里或哺乳期吃太多果糖，是不是会毒害大脑里的“清洁工”（小胶质细胞）。 让它们变懒，最终导致大脑发育不好，学习能力变差，长大后容易焦虑。 03研究者的试验设计与发现 研究者首先给刚出生的小鼠胃里直接注射果糖（模拟大量吃糖），检查它们大脑中负责情绪和学习的区域（前额叶皮层）。 结果发现，这些小鼠的大脑“清洁工“细胞数量变少了，大脑里没被清理掉的”死亡脑细胞垃圾“变多了。 研究者又让怀孕的母鼠和之后喂奶的母鼠吃两种食物，正常食物和果糖含量高的饮料或食物，等他们生出小鼠，在小鼠出生第七天（大脑“清洁高峰期”）检查它们大脑前额叶皮层。 结果发现，吃高果糖食物母鼠生的小鼠，脑中“清洁工”数量明显比正常母鼠要少。 这些吃高果糖食物的母鼠生的小鼠脑中“清洁工”细胞变小、形状变圆、腿变短，这样的“清洁工”是不爱干活（不吞噬）状态。 小鼠大脑里没被清洁工吃掉的死亡脑细胞显著变多，肚子里垃圾清洁工也变少了，而且每个清洁工吃的垃圾也变少了。 研究者又做了对比试验，他们让另一组母鼠吃高葡萄糖饮料，结果发现生出的小鼠清洁工数量和干活能力都正常。 这说明之前的破坏效果是果糖本身导致的，不是因为食物里糖太多这么简单。 另外研究发现，怀孕期间妈妈吃高果糖，或只在哺乳期吃高果糖，都会对小鼠的“清洁工”产生不好的影响，只不过影响程度都比不上全程都吃那么严重。 这种“清洁工”变懒、垃圾变多的现象，主要发生在大脑还在发育的重要区域——特别是控制情绪和学习的前额叶皮层，而不是整个大脑。 04果糖如何进入影响大脑 成年人肠道里有GLUT5（门1）专门放果糖进来，再由GLUT2（门2）送进血液。 研究者用基因技术制造了一批没有GLUT5大门的小鼠（GLUT5基因敲除鼠），然后给它们的妈妈喝高果糖饮料。 结果显示，这些小鼠脑中的清洁工数量正常，形态也不懒了，干活力气恢复了（吞噬能力正常），大脑里死亡细胞垃圾也不再堆积了。 这说明，GLUT5是高果糖在生命早期破坏大脑发育的核心帮凶和必经之路。 那么高果糖是直接毒害小胶质细胞还是通过间接方式呢？研究者做了一个试验模型。 他们创造了一个模仿大脑内部环境的培养皿，把刚出生几天的小鼠脑中提取的“清洁工”（小胶质细胞）分为高中低浓度果糖组和甘露醇组，用来对照果糖浓度。 结果发现，高果糖让“清洁工”（小胶质细胞）变少，跟肚子里的情况一样。 高果糖让“清洁工“严重厌食，对大脑里的垃圾吃的更少，出现了严重的食欲不振的情况。 说明果糖是真凶，不是食物里其他东西，也不是果糖太多撑坏了身体其他器官的间接影响。 果糖本身直接作用于大脑里的“清洁工”（小胶质细胞），让它们的数量和功能变少和变差。 研究者强调，哪怕“清洁工”清理死细胞的效率只是降低一点点，也可能对大脑发育造成灾难性后果（比如之前发现的以后容易焦虑和学习能力变差）。 也就是说，果糖通过小胶质细胞独有的GLUT5大门进去，直接作用于小胶质细胞这个大脑清洁工，对大脑产生影响，导致子代长大后学习能力差和焦虑抑郁情绪。 05人类摄入高果糖效果一样吗？ 因为上面的研究都是小鼠试验，小鼠毕竟和人类有着本质不同，于是研究者用人类干细胞在实验室造出了一批人脑的“清洁工”细胞（小胶质细胞）。 研究者把这些“人造清洁工”泡在高果糖环境里，结果发现，这些人类清洁工也变懒了，吃脑内垃圾的能力也大大降低了。 也就是说，人类的“大脑清洁工”跟小鼠实验一样，也是直接受到高果糖的毒害。 研究者又分析了另外一种情况，是不是实验室条件太甜了，把细胞腌坏了，而不是果糖本身作怪呢？ 于是研究者用没有GLUT5大门（基因敲除）的小鼠清洁工细胞（小胶质细胞）也泡在高果糖培养液里。 结果发现，这些拆了门的清洁工完全不怕高果糖，它们在高果糖环境下吃垃圾的能力杠杠的，跟正常环境下一样强。 这说明，高果糖的毒害作用就是果糖本身导致的，不是糖水太浓造成的假象，唯一的犯罪通道就是GLUT5门，拆了这个门，高果糖就伤害不了“清洁工”了。 06高果糖如何改变子代智力和情绪 研究者为了测试高果糖对子代智力的影响，设计了一系列实验来检测高果糖妈妈生的小鼠认知和学习能力. 高果糖妈妈生的小鼠对新旧物体兴趣差不多，认东西的能力变差，也就是俗话说的不爱学习了。 高果糖妈妈生的拆门小鼠，跟正常小鼠一样对新物体感兴趣，拆门保护了它们的认知能力。 研究者又做了迷宫试验，高果糖妈妈的小鼠找出口的速度和准确性并没有变差，说明高果糖没明显损害空间和工作记忆能力。 结合上一个试验说明高果糖危害主要影响了认知（理解、判断新东西的能力），而不是记路、记位置的记忆。 研究者又测了小鼠的焦虑倾向，使用电刺激响声刺激小鼠，结果发现所有组的小鼠都很快学会了害怕。 但是正常组小鼠很快就放松了，恐惧慢慢消退，但是高果糖妈妈生的小鼠被吓破胆了，即便危险信号停了，还是一直极度恐惧，出现典型焦虑样行为。 高果糖妈妈的“拆门”小鼠，跟正常组一样，能较快放松下来，恐惧能正常消退，“拆门”完全保护了它们。 这个实验直接证明，生命早期高糖暴露，通过GLUT5“毒害”大脑的“清洁工”（小胶质细胞），最终导致了青春期小鼠的认知缺陷（学习差）和显著增加焦虑风险。 07这个研究给我们的启示 看完了这个研究，很多姐妹可能有点疑惑，这个文献说的是果糖，以及高果糖环境，为什么我的标题写的是奶茶呢？ 这主要是因为现在的年轻人奶茶是摄入高果糖的主要途径. 其实不止是奶茶，各种含糖饮料比如可乐、雪碧、运动饮料，以及超加工零食甜点、罐头和烘焙食品都属于这一类。 如果你购买食品的时候，配料表上高果糖玉米糖浆、果葡萄糖浆、葡萄糖浆都属于高果糖食品。 我们人类大脑发育成熟很慢，小胶质细胞要持续“装修”到20岁左右，这意味着从妈妈怀孕到孩子长成青少年，果糖危害的风险期很长。 果糖本身可能不是孩子学习差、情绪焦虑的唯一原因，但它像“第一颗原子弹”，让大脑更容易受伤，如果孩子再遇到大压力、创伤，就更容易出现问题。 果糖主要通过小肠和肝脏处理，但喝太多含糖饮料时，果糖多得“漫出来”进入血液，可能就会冲进大脑干扰“清洁工”的工作。 这说明，在人脑“装修”的关键时期（从孕期到青少年），限制果糖摄入非常重要。 这个研究为果糖危害提供了全新的、重要的科学解释，也给预防青少年心理及学习问题提供了新的思路，比如减少液态糖饮料的摄入等等。 减少奶茶等含糖饮料摄入是关系子代整体健康的大事，不仅关系每个小家庭，也关乎整个国家的大家庭，这不仅需要个人努力减少摄入，也需要国家立法干预。 在这方面，新加坡就走在了前列，2023年底开始禁止糖分和反式脂肪酸含量较高的饮料广告宣传，而且相关话题还登上了热搜。 所以，无论是备孕的，孕期的，还是哺乳期的姐妹们，请你们管住自己的口，在胎儿生命最早期，请给他们最强大脑打下良好的基础！ 你的每一次忍耐，都是给孩子智商的一次加分，加油吧！